Oogun naathalidomideni a ranti ni awọn ọdun 1960 nitori pe o fa awọn abawọn apanirun ninu awọn ọmọ tuntun, ṣugbọn ni akoko kanna o jẹ lilo pupọ lati tọju ọpọlọpọ sclerosis ati awọn aarun ẹjẹ miiran, ati pe o le, pẹlu awọn ibatan kemikali rẹ, ṣe igbelaruge iparun cellular ti awọn ọlọjẹ pato meji ti o jẹ ọmọ ẹgbẹ ti idile ti awọn ọlọjẹ “ọfẹ-oògùn” deede (awọn ifosiwewe transcription) ti o ni ilana molikula kan pato, ero ika ika C2H2 zinc.

Ninu iwadi aipẹ kan ti a tẹjade ninu iwe akọọlẹ agbaye ti Imọ-jinlẹ, awọn onimo ijinlẹ sayensi lati MIT Boulder Institute ati awọn ile-iṣẹ miiran rii pe thalidomide ati awọn oogun ti o jọmọ le pese aaye ibẹrẹ fun awọn oniwadi lati ṣe agbekalẹ iru tuntun ti agbo-ẹjẹ akàn ti o nireti lati fojusi isunmọ 800 transcription ifosiwewe ti o pin kanna agbaso. Awọn ifosiwewe transcription sopọ mọ DNA ati ipoidojuko ikosile ti ọpọlọpọ awọn Jiini, eyiti o jẹ igbagbogbo pato si awọn iru sẹẹli tabi awọn tisọ; awọn ọlọjẹ wọnyi ni nkan ṣe pẹlu ọpọlọpọ awọn aarun nigba ti wọn ba lọ, ṣugbọn awọn oniwadi ti rii pe o le nira lati dojukọ wọn fun idagbasoke oogun nitori awọn ifosiwewe transcription nigbagbogbo padanu awọn aaye nibiti awọn ohun elo oogun wa sinu olubasọrọ taara pẹlu wọn.

Thalidomide ati awọn ibatan kẹmika rẹ pomalidomide ati lenalidomide le kọlu awọn ibi-afẹde wọn lọna aiṣe-taara nipa titẹle amuaradagba kan ti a pe ni cereblon - awọn ifosiwewe transcription meji ti o ni C2H2 ZF: IKZF1 ati IKZF3. Cereblon jẹ moleku kan pato ti a npe ni E3 ubiquitin ligase ati pe o le ṣe aami awọn ọlọjẹ kan pato fun ibajẹ nipasẹ eto iṣọn-ẹjẹ cellular. Ni aini ti thalidomide ati awọn ibatan rẹ, cereblon kọju IKZF1 ati IKZF3; niwaju wọn, o ṣe agbega idanimọ ti awọn ifosiwewe transcription ati aami wọn fun sisẹ.

A titun ipa funeyiatijọoògùn

Ẹda ara-ara eniyan ni agbara lati ṣe koodu isunmọ awọn ifosiwewe transcription 800, gẹgẹbi IKZF1 ati IKZF3, eyiti o ni anfani lati farada awọn iyipada kan ninu ero C2H2 ZF; idamo awọn ifosiwewe kan pato ti o le ṣe iranlọwọ ninu idagbasoke oogun le ṣe iranlọwọ fun awọn oniwadi iwari ti awọn ifosiwewe transcription miiran ti o jọra ni ifaragba si awọn oogun thalidomide-bi. Ti oogun eyikeyi ti o dabi thalidomide wa, awọn oniwadi le pinnu awọn ohun-ini C2H2 ZF deede ti a ṣe akiyesi nipasẹ cereblon amuaradagba, eyiti lẹhinna ṣe ayẹwo fun agbara tithalidomide, pomalidomide ati lenalidomide lati fa ibajẹ ti 6,572 pato C2H2 ZF motif iyatọ ninu awọn awoṣe cellular. Nikẹhin awọn oniwadi ṣe idanimọ awọn ọlọjẹ mẹfa ti o ni C2H2 ZF ti yoo di ifarabalẹ si awọn oogun wọnyi, mẹrin ninu eyiti a ko gba tẹlẹ lati jẹ awọn ibi-afẹde fun thalidomide ati awọn ibatan rẹ.

Awọn oniwadi lẹhinna ṣe iṣẹ-ṣiṣe ati isọdi igbekale ti IKZF1 ati IKZF3 lati ni oye dara julọ awọn ilana ibaraenisepo laarin awọn ifosiwewe transcription, cereblon ati thalidomide wọn. Ni afikun, wọn tun ṣiṣẹ awọn awoṣe kọnputa iyipada 4,661 lati rii boya awọn ifosiwewe transcription miiran le jẹ asọtẹlẹ lati dock pẹlu cereblon ni iwaju oogun naa. Awọn oniwadi naa tọka pe awọn oogun thalidomide ti o baamu ni ibamu yẹ ki o fa cereblon lati samisi awọn isoform kan pato ti ifosiwewe transcription C2H2 ZF lati tun ṣe.